*Cannabidiol (CBD) para el tratamiento de Epilepsia,Lennox-Gastaut y Dravet*

 

El Cannabis sativa o cáñamo indio (subfamilia Cannaboideae de la familia Moraceae) es una planta herbácea anual originaria de Asia central y occidental. La planta se cultiva por sus propiedades medicinales y el cáñamo, una fibra textil natural. La planta contiene más de 400 compuestos químicos, de los cuales aproximadamente 80 moléculas químicas biológicamente activas.

Los compuestos de cannabis más importantes son los cannabinoides

formados por un terpeno combinado con resorcinol o, según otra nomenclatura, por un sistema de anillos benzopiránicos. Hay unos sesenta cannabinoides, de los cuales el compuesto psicoactivo más importante es el tetrahidrocannabinol (TCH), en particular el isómero delta (Δ9-THC). Otros compuestos identificados son el cannabidiol (CBD), el cannabigerol (CBG), el cannabinol (CBN), el cannabicromeno (CBC) y el olivetol. Además de los cannabinoides, la planta contiene terpenoides como beta-mirceno, beta-cariofileno, d-limoneno, linalool, piperidina y p-cimeno, así como flavonoides como la quercetina.

Es de destacar que:

A diferencia del Δ9-THC, el CBD no es intoxicante ya que no presenta actividad psicoactiva. Nuevamente, ejerce varios efectos farmacológicos beneficiosos. El compuesto, de hecho, tiene actividades analgésicas y antiinflamatorias mediadas por la inhibición de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa. La acción antiinflamatoria es varios cientos de veces mayor que la del ácido acetilsalicílico. Además, el cannabidiol inhibe la síntesis del leucotrieno TXB4 en las células polimorfonucleares. Además, varias investigaciones demostraron sus propiedades antioxidantes ansiolíticas, antieméticas, antipsicóticas y neuroprotectoras.

En resumen, los productos aprobados por la FDA son:

Productos de drogas sintéticas relacionadas con el cannabis o Dos productos que contienen el ingrediente activo dronabinol (un Δ9-THC sintético) para el tratamiento de la anorexia asociada con la pérdida de peso en pacientes con SIDA. o Otro producto que contiene nabilona y se prescribe para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer

El compuesto derivado del cannabis CBD

Actualmente, el CBD solo ha sido aprobado para niños de dos años en adelante que padecen trastornos convulsivos, el síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet. La FDA aprobó el CBD en 2018 y es el único tratamiento aprobado por la FDA para pacientes con síndrome de Dravet. además, es el primer y único uso de CBD aprobado por la FDA, aunque el producto se encuentra actualmente bajo investigación para su posible uso en diversas enfermedades psiquiátricas, neurodegenerativas, inflamatorias y cancerosas.

El síndrome de Lennox-Gastaut

Se diagnostica por primera vez entre los 3 y los 5 años y persiste hasta la edad adulta. Se caracteriza por múltiples tipos de convulsiones, siendo las más comunes las convulsiones tónicas. En el EEG, tiene una punta-onda lenta característica (<3 hercios) con una punta o una onda aguda. La fisiopatología exacta es desconocida. El tratamiento de primera línea consiste en varios fármacos antiepilépticos, siendo el CBD una terapia adyuvante. Los niños con el síndrome de Lennox-Gastaut suelen tener discapacidades intelectuales y de aprendizaje.

El síndrome de Dravet

Es un diagnóstico realizado alrededor del año de edad en niños con convulsiones febriles frecuentes. A lo largo del curso de la enfermedad, pueden desarrollarse otras convulsiones, incluido el estado epiléptico. Inicialmente, el EEG será normal antes de progresar a polipuntas generalizadas severas y más lentas. El síndrome de Dravet parece estar causado por una mutación sin sentido en el gen SCN1A, aunque hay casos sin esta mutación. El tratamiento fue puramente sintomático con benzodiazepinas y antiepilépticos prescritos para prevenir el desarrollo del estado epiléptico. Los niños con síndrome de Dravet a menudo tienen discapacidades motoras, intelectuales y psicológicas.

Los estudios clínicos actuales están investigando el uso de CBD en:

trastornos del estado de ánimo como la ansiedad, el control del dolor crónico, enfermedades antiinflamatorias, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y Parkinson y propiedades antitumorales. Sin embargo, ninguno de estos ensayos ha dado como resultado la aprobación de la FDA para el tratamiento con aceite de CBD.

Mecanismo de acción del CBD

El mecanismo de acción del cannabidiol, especialmente su efecto anticonvulsivo, no se ha dilucidado por completo. Se sabe que tiene una baja afinidad por los receptores de cannabinoides CB1 y CB2, donde puede ejercer efectos tanto antagonistas como agonistas. Es un agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT1A y modulador alostérico de los receptores opioides, específicamente mu y delta. Los investigadores postulan que los efectos farmacológicos del CBD podrían implicar un PPARgama agonizante y afectar la liberación de calcio intracelular. El metabolismo del CBD ocurre en el hígado y los intestinos. La biodisponibilidad al fumar es de aproximadamente 31%. La vida media del CBD después del aerosol bucal es de 1,4 a 10,9 horas, de 2 a 5 días después del consumo oral crónico y de 31 horas después de fumar. El CBD alcanzará una concentración plasmática máxima entre 0 y 4 horas.

Administración

La dosificación con CBD debe comenzar con dosis más bajas y titular hasta niveles clínicos. La administración de CBD generalmente se realiza a través de una preparación oral.

Para pacientes con Síndrome de Lennox-Gastaut,

La dosis máxima es de 20 mg/kg/día. En pacientes de 2 años de edad y mayores, la dosis inicial debe ser de 2,5 mg/kg por vía oral dos veces al día. Si el paciente ha tolerado el CBD durante la semana, aumente la dosis a 5 mg/kg dos veces al día. La dosis de mantenimiento es de 10 a 20 mg/kg/día. La dosis se puede aumentar en 2,5 mg/kg dos veces al día, en días alternos, según se tolere. Para pacientes con síndrome de Dravet, la dosis máxima es de 20 mg/kg/día, con una dosis de mantenimiento de 10 a 20 mg/kg/día. El programa de dosificación es el mismo que el de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. En pacientes que necesitan una titulación más rápida, pueden aumentar gradualmente la dosis todos los días.

Es importante valorar más lentamente en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el CBD puede causar daño hepático.

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A),

La dosis máxima es de 20 mg/kg/día con una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg/día. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la dosis máxima es de 10 mg/kg/día con una dosis de mantenimiento de 5 mg/kg/día. La dosis inicial para estos pacientes debe ser de 1,25 mg/kg dos veces al día. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), la dosis máxima es de 4 mg/kg/día con una dosis de mantenimiento de 2 mg/kg/día. La dosis inicial en estos pacientes es de 0,5 mg/kg dos veces al día.

Si bien se ha observado un mejor control de las convulsiones con una dosis de 20 mg/kg/día, también hay un aumento de las reacciones adversas. Es importante no suspender repentinamente el uso de CBD. La interrupción repentina puede causar un aumento en la frecuencia de las convulsiones y posiblemente un estado epiléptico

Efectos adversos

El CBD puede causar daño hepático relacionado con la dosis. El uso concomitante de CBD y otros medicamentos como leflunomida, lomitapida, mipomersen, pexidartinib, teriflunomida y valproato puede aumentar el riesgo de daño hepático y se sabe que daña el hígado. Los médicos deben advertir a los pacientes con transaminasas basales elevadas sobre el posible empeoramiento de la función hepática con la administración de CBD. Es importante monitorear los niveles de bilirrubina y los niveles de transaminasas antes y durante el tratamiento. La interrupción del CBD o la interrupción del uso concomitante ha reducido las elevaciones. En pacientes con daño hepático moderado o grave, el enfoque recomendado es la titulación lenta de la dosis y el ajuste.

El uso de CBD

Ha mostrado una correlación con un aumento de los pensamientos o comportamientos suicidas.  Al prescribir CBD, el médico debe advertir a los pacientes y padres/cuidadores para observar cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento. Cualquier cambio en el estado de ánimo o el comportamiento requiere una evaluación para determinar si se debe a otros medicamentos, CBD o enfermedades subyacentes.

Además, el CBD está recientemente en el mercado y generalmente se usa como terapia complementaria; por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender mejor todos los posibles efectos secundarios y los efectos sobre las enzimas hepáticas y las interacciones farmacológicas

Contraindicaciones

Las contraindicaciones absolutas del CBD son las alergias al cannabidiol o al aceite de sésamo. A los primeros signos de piel, irritación cutánea o reacción anafiláctica, el paciente debe dejar de usar CBD.

En pacientes con antecedentes de adicción a las drogas o al alcohol, es necesario tener precaución al prescribir CBD. Si bien el CBD no contiene la parte de la marihuana que le da a los usuarios un «subidón», puede tener propiedades adictivas. Los médicos deben advertir a los pacientes que han luchado contra la adicción sobre esto y enfatizar el uso apropiado. Con estos pacientes, los médicos deben analizar el riesgo frente al beneficio.

Otra contraindicación relativa es en pacientes con antecedentes de trastornos del estado de ánimo, depresión o pensamientos suicidas; Se debe advertir a los pacientes con dicho historial sobre el uso de CBD. El uso de CBD se ha correlacionado con un aumento de los pensamientos y comportamientos suicidas. Al recetar a estos pacientes, los médicos deben sopesar el riesgo versus el beneficio e informar a los pacientes y a sus cuidadores que estén atentos a cambios repentinos en el comportamiento.

Vigilancia

Debido a los posibles efectos negativos del CBD en el hígado, es importante medir los niveles de transaminasas y bilirrubina antes y después de iniciar el tratamiento. Si los niveles de transaminasas aumentan antes del tratamiento, esto puede ser un signo de daño hepático y cambiar la dosis de inicio y titulación. Al medir los niveles de transaminasas durante el tratamiento, se puede identificar antes el posible daño hepático y se puede reducir la cantidad de CBD. Los niveles deben obtenerse antes, 1 mes y 3 meses después de iniciar el tratamiento. Después de cada cambio de dosis y/o adición de un medicamento que se sabe que afecta el hígado, los niveles de transaminasas y bilirrubina se deben medir cada mes en pacientes que tienen daño hepático o toman medicamentos que se sabe que causan daño hepático valproato, clobazam, etc. los signos de disfunción hepática como dolor en el cuadrante superior derecho, náuseas, vómitos, ictericia y/u orina oscura, niveles de transaminasas y bilirrubina total deben obtenerse de inmediato. Si los niveles de transaminasas son más de cinco veces el límite superior normal, o más de tres veces el límite superior y los niveles de bilirrubina también son más de dos veces el límite superior normal, se debe interrumpir el tratamiento.

Toxicidad

Ha habido informes sobre la necesidad de ventilación asistida para niños y ancianos que han ingerido demasiado cannabis que contiene THC y CBD. El CBD se ha asociado con el empeoramiento de la depresión respiratoria en pacientes que toman otros medicamentos potencialmente depresores de la respiración, como los opioides y las benzodiazepinas. En estos escenarios, el soporte respiratorio es el pilar del tratamiento; actualmente no existe un antídoto para el CBD o la toxicidad del cannabis. Mejora de los resultados del equipo de atención médica

La aprobación del CBD para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet

ha revolucionado la vida de los pacientes y sus familias. Gestionar la administración de CBD a los pacientes requiere un equipo. Los médicos (MD, DO, NP, PA) y las enfermeras primero deben diagnosticar correctamente a estos pacientes, especialmente porque los pacientes suelen ser jóvenes (menos de 5 años). Debido a los efectos secundarios del CBD, particularmente en el hígado, los tecnólogos de laboratorio deben ayudar a monitorear los niveles en el hígado. Los investigadores apenas comienzan a descubrir el potencial terapéutico del CBD.

En consecuencia, los investigadores y los médicos son necesarios para continuar evaluando e identificando los usos del CBD. Finalmente, debido a las diferentes leyes estatales sobre el uso de marihuana, los trabajadores sociales y otros profesionales de la salud relevantes deben ayudar a los padres y pacientes a comprender que 1) el CBD es legal y 2) el CBD no es la parte del cannabis. La utilización adecuada de CBD ha demostrado una reducción en la frecuencia de las convulsiones en estos síndromes que son conocidos por ser difíciles de tratar.

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